Publicaciones de Estudiantes


Autor: Diego Bares
Titulo:
Final Thesis: Proposal For Clinical Investigation
Area:
Pais:
Perfil:
Programa:

Available for Download: Yes


Diseminar información, ideas innovadoras y conocimientos académicos es una función importante para Atlantic Internacional University. Publicaremos noticias, artículos, comentarios y otras publicaciones de nuestros estudiantes y otros colaboradores. Si desea contactar al autor por motivos profesionales favor enviar su petición por este medio.

 

 


 
AIU Mision y Vision
Programas de Licenciatura
Programas de Maestría
Programas de Doctorado
Áreas de Estudio
Tarifas
Sala de Prensa
Testimonios
Video Conferencias
Acceso Abierto
Solicitud de Ingreso
 
 
 

INTRODUCCION:


La aterosclerosis es la causa principal de mortalidad en el mundo, situación que
detectada a tiempo, puede retardarse, detenerse o hasta generar procesos de regresión
parcial y / o total si existiese obstrucción de la luz vascular.
El endotelio, cual podría considerarse el órgano mas grande de la economía, mide
alrededor de 700 m2, y no solo actúa como una barrera mecánica entre la sangre y la
pared del vaso arterial, sino también es reconocida su acción regulando el tono arterial,
la proliferación del músculo liso, la agregación plaquetaria, la hemostasia, la trombolisis
y la inflamación sistémica y local (a nivel de la pared vascular).
Estas funciones son posibles merced a la habilidad del endotelio para detectar estímulos
humorales y hemodinámicos y en función de estos, producir una serie de respuestas con
la finalidad de mantener la homeostasis vascular.
La primera alteración fisiopatológica en la aterosclerosis es la disfunción endotelial.
Por cuestiones fisiológicas, a partir de los 30 años de edad, se observa un deterioro
paulatino de la función endotelial debido a procesos de envejecimiento normal, en el
cual se observa un incremento de la reactividad endotelial a los factores vasoconstrictores
y un desequilibrio entre las sustancias prooxidantes y antioxidantes en favor de las
primeras, induciendo estrés oxidativo y consecuentemente disfunción endotelial.
Concomitantemente la presencia de edad mayor a 50 años , sexo masculino, dislipemias,
hábito tabáquico, hipertensión arterial , diabetes mellitus , alteraciones genéticas varias,
concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína, microorganismos infecciosos( y
la combinación de éstos y otros factores ) lipoproteína a , etc. representan también otras
causales ya definidas de disfunción endotelial.
La enfermedad cardiovascular aterosclerosa es la principal causa de mortalidad en
los países desarrollados.
Estudios epidemiológicos extensos han puesto de manifiesto que en la patogenia de la
aterosclerosis, la hiperlipidemia es el factor de riesgo más contundente en su desarrollo,
en especial el papel crucial de las LDL oxidadas en provocar los cambios celulares en el
endotelio que inducen la formación de la placa ateromatosa y que han sido perfectamente
documentados. La hipertensión arterial y la diabetes tipo 2 exacerban este proceso

VI

provocando aterosclerosis acelerada. La resistencia a la insulina y su hiperinsulinemia
compensatoria han sido consideradas como el factor central en explicar la fisiopatología
de la constelación de entidades aterogénicas que ocurren al mismo tiempo en individuos
con sobrepeso.
El exceso de grasa corporal es el factor desencadenante de esta resistencia a la insulina.
Así mismo, se ha podido establecer con claridad que un exceso de grasa corporal,
principalmente visceral, se correlaciona con la aparición de la enfermedad arterial
coronaria. La evidencia epidemiológica y fisiopatológica es contundente.
Por esto, resulta indispensable, aplicando procedimientos médicos y bioquímicos
precoces y preventivos, estudiar el estrés oxidativo y los mecanismos de defensa
antioxidante como marcadores precoces de disfunción endotelial y por ende del inicio
de la aparición e instauración de la placa aterosclerotica.
Conjuntamente con esto es de fundamental importancia la pesquisa clínica de los
factores de riesgo recién mencionados en etapas lo mas precoces posibles, con el objeto
de prevenir futuras complicaciones que pongan en serio riesgo la vida del paciente.
Dentro de las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis pueden citarse: enfermedad de
arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular (accidentes hemorrágicos, isquémicos
o mixtos), enfermedad vascular periférica y aneurisma de aorta, entidades médicas
absolutamente prevalentes, causales de morbi-mortalidad poblacional extremadamente
alta a nivel mundial e inductora de millonarios gastos en salud.
El compromiso medico-científico del presente Proyecto de Trabajo de Investigacion,
tienen por objeto definir de manera absolutamente precoz y temprana estas
circunstancias patologicas, para evitar sus posteriores y futuras complicaciones medicas
manifestadas en párrafos anteriores como manifestaciones clínicas de la aterosclerosis.
Para esto, se han tomado 3 elementos fundamentales en su organización básica:
1°) Las dislipemias, como entidad clínica principal inductora de disfunción endotelial.
2°) Las estatinas, como fármacos antinflamatorios para evitar dicho proceso.
3°) El Dosaje de Fibrinógeno plasmático y la determinación del EIM Carotideo por
Ecodoppler color como exámenes complementarios para determinar su utilidad y medir
resultados finales.

VII

De esta forma, será posible , muy probablemente , controlar cuasi en su totalidad los
factores de riesgo inductores de Disfunción Endotelial y por ende de formación de placa
aterosclerotica , ya mencionada como productora de múltiples entidades clínicas con
altísima morbi-mortalidad.
LIPIDOS Y SU RELACION CON LA MORTALIDAD CORONARIA , COMO
INDUCTORES INICIALES DE FORMACION DE PLACA
ATEROSCLEROTICA: ( Fig. 2 )




VIII




INDICE:


1) CAPITULO 1 :

a- Problemática de investigación: La investigación esta orientada a demostrar la
utilidad del grupo de drogas estatinas, como agentes antiinflamatorios precoces
en el desencadenamiento del proceso inflamatorio/ disfunción endotelial/
aterosclerosis y sus consecuencias clínicas posteriores en la población general.
Así mismo, se plantea evaluar el resultado de esta prevención precoz en el
desarrollo del proceso aterosclerotico a través de medidores establecidos ya de
manera consensuada internacionalmente, con múltiples trabajos científicos que
avalan su utilización como marcadores de Disfunción Endotelial.
Esto permitiría detener el avance de dicha enfermedad (aterosclerosis) que no
solo se encuentra como factor de riesgo en los pacientes Dislipemicos, si no
también en otros pacientes con patologías extremadamente prevalentes como
son: Hipertensión Arterial; Diabetes Mellitus; Tabaquismo; Sedentarismo;
Hiperhomocisteinemia; Hiperuricemia; Obesidad; Cardiopatía Isquémica ;

IX

Asma Bronquial ; EPOC y otras alteraciones metabólicas de la homeostasis
de la glucemia.
Establecer por lo tanto la utilidad antiinflamatoria precoz en este gran número
de pacientes, utilizando drogas con muy buena tolerancia, pocos efectos
adversos y muy accesibles a la poblacion general representaría un trascendental
avance en el retardo de aparición, control, regresión y porque no cura de esta
lenta, pero temible y mortal entidad patológica.
Concomitantemente, es importante destacar, que los métodos de medición
utilizados, carecen absolutamente de riesgos y/ o complicaciones para el
paciente, siendo los mismos de muy fácil acceso, factibilidad económica, y con
una significativa sensibilidad y especificidad.


b- Objetivos: El objetivo primario de este trabajo incluye definir los efectos
antiinflamatorios y de posibilidades de reversión de placa aterosclerótica con
la utilización de fármacos como son las estatinas (utilizándose Simvastatina
20mg/ día vía oral), evitando o retrasando el desencadenamiento de la cascada
antiinflamatoria que generaría Disfunción Endotelial y Aterosclerosis Precoz
en pacientes portadores de Dislipemias Primarias ( sin otras entidades
patológicas concomitantes y/ o consumidores de fármacos causantes también de
Disfunción Endotelial ) y / o revirtiendo las placas ateroscleróticas en etapas
inicales formadas en el árbol vascular sistémico.
Dicha definición, permitiría el abordaje temprano y precoz de todos los
pacientes que presentan elementos de riesgo para Disfunción Endotelial
evitando por lo tanto el desarrollo posterior de sus severas complicaciones.

c- Hipótesis: Demostrar con parameros biológicos (dosables en sangre) y a
través de métodos de imágenes, la posibilidad de detener prematuramente la
Disfunción Endotelial (y por ende la futura aterosclerosis) producida por las
dislipemias primarias, utilizando estatinas (simvastatina) en dosis estándar.


X

d. Variables y Métodos de investigación: Serian incluidos pacientes de ambos
sexos entre 18 y 50 años de edad, vírgenes de tratamientos para Dislipemias y/ u
otros fármacos u entidades patológicas que pudiesen alterar de manera positiva o
negativa la disfunción endotelial y por ende su determinación objetiva a través de
métodos tanto Imgentologicos como Bioquímicos.
Serán excluidos aquellos pacientes portadores de: Obesidad; Hipertensión
Arterial ; Glucemia Alterada en Ayunas (GAA); Intolerancia a la Glucosa (IAG);
DBT Mellitus; Etilismo; Asma bronquial; EPOC; Tabaquismo y Antec de
Cardiopatía Isquémica.
Serán excluidos también aquellos pacientes que: ingieran o hayan ingerido (en
el ultimo año ) los siguientes fármacos: IECA; Bloqueantes ATT ; AAS: Beta
bloqueantes; Bloqueantes cálcicos: Anticoagulantes orales; Hipoglucemiantes
orales; Insulina y Broncodilatadores agonistas b 2.
Los mencionados efectos antinflamatorios y de posible reversión de placa
aterosclerotica, serán definidos a través de 2 determinaciones posibles y definidas
para medir Disfunción Endotelial como son:
1) Marcadores de Imágenes: Determinación del Espesor Intima Media Carotidea
(EIMC) por Ecodoppler Carotideo. ( Variable Combinado )
Es deseable por tanto contar con métodos no invasivos para identificar pacientes de
riesgo con ateroesclerosis subclínica.
El curso de la enfermedad ateroesclerótica podría ser mejor evaluado por
marcadores sucedáneos de la enfermedad que por los factores de riesgo. Estos
marcadores proporcionarían mediciones reproducibles, no invasivas, y seguras para
estimar la extensión y progresión de la enfermedad .1) Barth JD. An update on carotid
ultrasound measurement of intima-media thickness. Am J Cardiol 2002; 89 (suppl):32B­39B;
2) Barth JD. Which tools are in your cardiac workshop? Carotid ultrasound, endothelial
function, and magnetic resonance imaging. Am J Cardiol 2001;87(suppl):8A­14A. El EIM
mostró valor diagnóstico por su correlación positiva con los factores de riesgo
(clásicos y emergentes) y con la prevalencia de enfermedad cardiovascular y
cerebrovascular. También el EIM tuvo valor pronóstico como predictor de riesgo
de por su relación con la incidencia de enfermedad cardiovascular y

XI

cerebrovascular y un importante rol en el control de la progresión, estabilización y
regresión de la enfermedad ateroesclerótica con el tratamiento hipolipemiante,
antihipertensivo y el de otros factores de riesgo coronarios (Bots ML, Evans G, Riley
W y col. Carotid intima-media thickness measurements in intervention studies design options,
progression rates, and sample size considerations: a point of view. Stroke. 2003; 34:2985-2994.
Hay dos modalidades diagnósticas por ultrasonido (no invasivo) que concentran
actualmente la atención como marcadores sucedáneos de enfermedad
ateroesclerótica y de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares: 1) La medición
del espesor íntima media carotideo (EIM) e identificación de placa
ateromatosas (de Groot E, Hovingh GK, Wiegman A y col. Measurement of arterial wall
thickness as a surrogate marker for atherosclerosis. Circulation 2004; 109[suppl III]: III-33­
III-38. 2) Mancini J, M Dahlof B, Diez J. Surrogate markers for cardiovascular. structural
markers. Circulation 2004; 109[suppl IV]: IV-22­IV -30. y 2) La dilatación mediada
por flujo de la arteria braquial para evaluar función endotelial. (Bonetti PO,
Lerman LO, Lerman A. Endothelial Dysfunction A Marker of Atherosclerotic Risk.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:168-175

La medición del EIM y la presencia de placas ateromatosas en las arterias
carótidas, puede valorarse de cuatro modos principales:

1. La medición del EIM combinado de todos los segmentos carotideos
extracraneales, en las paredes cercana y/o lejana de la arteria carótida,
2. La medición del EIM de la pared lejana de la arteria carótida común en el tercio
distal
3. La medición del EIM de la arteria carótida común más el EIM de la bifurcación
carotídea,
4. Presencia de placa, su caracterización y cuantificación.

Los trabajos epidemiológicos más importantes que utilizaron esta metodología
fueron el Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study; el Cardiovascular
Health Study (CHS); y el Rotterdam Study.

XII

De los ensayos clínico-terapéuticos que utilizaron el EIM combinado, podemos
mencionar el Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research
Group; el Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid Arteries (PLAC-
II) y el Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP).
La presencia de placa carotídea es un marcador de severidad de ateroesclerosis, y
enfermedad arterial coronaria y se define como una prominencia focalizada >50%
respecto de las paredes vecinas, con espesor >1mm, >1,2 mm o >2 mm.
El EIM carotideo combinado se relaciona con la PREVALENCIA de eventos
cardiovasculares. El estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) muestra
que el aumento del EIM combinado fue 10% mayor en pacientes con IAM, 6%
mayor en presencia de angina, 19% mayor en presencia de enfermedad arterial
periférica, y 8% mayor en cualquier tipo de enfermedad cardiovascular. En este
estudio la prevalencia de enfermedad arterial coronaria, además de estar asociada
con el EIM carotideo, presentó relación con el EIM de la arteria poplítea. En el
Cardiovascular Health Study (CHS), el EIM combinado presenta más estrecha
asociación con la presencia de enfermedad arterial coronaria en adultos mayores
que el EIM de la carótida interna y aún mayor que el EIM de la carótida común.
Baldassare y col. mostraron también que el EIM máximo y el EIM combinado se
relacionaron de modo significativo pacientes con enfermedad arterial coronaria,
vascular periférica, pero no con enfermedad vascular cerebral.
Se ha demostrado una estrecha correlación entre el aumento del EIM máximo y del
EIM combinado, con la presencia de enfermedad arterial coronaria.
EIM carotideo combinado se relaciona con la INCIDENCIA de eventos cardio y
cerebrovasculares. El Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) evaluó la
relación entre EIM y accidentes cerebrovasculares en un seguimiento de 6 a 9 años.
Observaron que un aumento del EIM combinado de la pared lejana se asoció con
un aumento del riesgo relativo de accidentes cerebrovasculares y del riesgo relativo
de IAM. El Cardiovascular Health Study (CHS) estudió la incidencia de IAM o
accidentes cerebrovasculares y su relación con el EIM carotideo. El EIM
combinado presenta más estrecha asociación con la incidencia de enfermedad
arterial coronaria que el EIM de la carótida interna y aún mayor que el EIM de la

XIII

carótida común. El EIM de la carótida común presentó una asociación de riesgo
relativo con accidentes cerebrovasculares mayor que el EIM de la carótida común,
pero menor que la asociación con el EIM combinado. El estudio Rotterdam valoró
la incidencia de infarto de miocardio y el EIM en un seguimiento de 4 a 6 años.
Esta relación de riesgo es mayor para el EIM de la bifurcación, el EIM de la
carótida interna y el EIM combinado que para el EIM de la carótida común.
En síntesis, un individuo con EIM combinado de todos los segmentos carotideos
<0.86 mm tiene un riesgo bajo de evento cardiovascular o cerebrovascular
(<4.6%) a los 6 años. Cuando el EIM combinado está aumentado entre 0.89 y 1.49
mm el riesgo es moderado (8.2-13.3%). Cuando el EIM combinado es >1.49 mm el
riesgo es severo (24.54%). El EIM de la carótida común >0.82 mm fue marcador
de riesgo de evento cerebrovascular y >0.98 mm se consideró marcador de riesgo
significativo de IAM. En presencia de placa no estenótica >2 mm de espesor, el
riesgo de desarrollar eventos a los 6 años fue 18.4%, y cuando las placa son
estenóticas >50% (velocidad sistólica pico >1.20 m/s) el riesgo de eventos a 6 años
fue del 42% [41].
La disminución en la progresión o la regresión de la ateroesclerosis se puede
evaluar a través de los cambios en el EIM (0.01 a 0.03 mm/año), los que ocurren
lentamente. Se ha demostrado disminución en la progresión o regresión de la
ateroesclerosis con tratamiento antihipertensivo, hormonal e hipolipemiante. Los
hipolipemiantes mostraron que la progresión del EIM carotideo puede
enlentecerse significativamente al compararla con placebo

2) Parámetros Bioquímicos; utilizándose en este caso Dosaje de Fibrinógeno
plasmático.
El fibrinógeno es una glucoproteína de elevado peso molecular, responsable de la
formación de fibrina por degradación. En la población su nivel en plasma varía
entre 150 y 400 mg/dl., aunque valores superiores a 300 mg/dl ya se deben tener en
cuenta. A pesar de que aún está en controversia su rol como factor de riesgo para
enfermedad arterial aterosclerótica, las evidencias epidemiológicas parecen ser en
su mayoría coincidentes a favor de un papel destacado como marcador o predictor

XIV

de nuevos o reiterados episodios aterotrombóticos. Concentraciones elevadas de
fibrinógeno, secundarias al proceso inflamatorio implicado en el riesgo
cardiovascular pueden ocasionar un incremento de los depósitos de fibrina que
acompañan a la activación de los factores de coagulación, y un aumento de la
reactividad plaquetaria.
La bibliografía plantea una comprobada relación entre concentraciones elevadas de
Fibrinógeno y enfermedad coronaria Se han informado concentraciones plasmáticas
aumentadas de proteínas reactantes de fase aguda, marcadores de inflamación,
como la PCR y el fibrinógeno en los síndromes coronarios agudos inestables y aún
en sujetos aparentemente sanos.
Han sido publicados numerosos estudios demostrativos de que las elevadas
concentraciones plasmáticas del fibrinógeno aumentan el riesgo de enfermedad
cardiovascular, tanto isquémica cardíaca hasta el infarto, así como enfermedad
arterial y venosa oclusivas, y aún apoplejía, con un índice de probabilidad
patogénica (Odds ratio = de 2,3 ­Intervalo de confianza 1,9 a 2,8-) según un meta-
análisis de los estudios prospectivos más importantes, vale decir con una
correlación nosogénica absolutamente ratificada.( Ernst E, Resch KL: Fibrinogen as
a cardiovascular risk factor ­ A Meta-Análisis and review of the literature. JAMA
1998, 379:1477-1482.)
Todos los estudios expresan que el riesgo fundamental de la hiperfibrinogenemia
reside en su capacidad de aumentar el riesgo de trombosis, ya sobre áreas "sufridas"
de los endotelios vasculares (particularmente en venas) pero alcanzando aún a la
microcirculación. Influencia patogénica que sería agravada (quizás aun
desencadenada) por vasoespasmos, alteración local consecuente a desequilibrio de
prostaglandina, el pH y la concentración de catecolaminas y ciertas
inmunoglobulinas plasmáticas de origen infeccioso-inflamatorio. ( 1). Anderson JL,
Carloquist JF, King GJ et al: Markers of inflammation vs. Infectious serology as
markers for coronary artery disease and myocardial infarction. Circulation 1997,
(suplemento):1-100. 2). Assman G, Schulte H: Identification of individuals at a high
risk for myocardial infarction. Atherosclerosis 1994, 110 (supl):511-521. 3). Baker IA,

XV

Elwood PC: Total and differential leukocyte counts as predictors of ischemic heart
disease. Am J Epidemiol 1997, 145:416-421. 4). Banegas JR: Concepto de factor de
riesgo. Contribución de los principales factores de riesgo a la mortalidad
cardiovascular en España. En: Factores de riesgo vascular. Ed. Fundación Ciencia y
Medicina, Madrid 1995, pp. 16-28.; 5). Broton C: El paciente con múltiples factores
de riesgo cardiovascular. En: Talleres de trabajo sobre factores de riesgo
cardiovascular. Ed. Bristol-Myers Squibb, Barcelona, 1995. 6). Burr ML, Holliday
RM, Fehili AM et al: Haematologic prognostic indexes after myocardial infarction.
Eur Heart J 1992, 13:166-170.
Con relación a la enfermedad cardíaca isquémica, se sabe desde 1950 que un
infarto agudo de miocardio genera hiperfibrinogenemia (1) Banegas JR: Concepto
de factor de riesgo. Contribución de los principales factores de riesgo a la mortalidad
cardiovascular en España. En: Factores de riesgo vascular. Ed. Fundación Ciencia y
Medicina, Madrid 1995, pp. 16-28.; 2), Broton C: El paciente con múltiples factores
de riesgo cardiovascular. En: Talleres de trabajo sobre factores de riesgo
cardiovascular. Ed. Bristol-Myers Squibb, Barcelona, 1995.3). Burr ML, Holliday
RM, Fehili AM et al: Haematologic prognostic indexes after myocardial infarction.
Eur Heart J 1992, 13:166-170., 4). Ernst E, Koenig W, Lowe GDO, Meade TW
(compiladores): Fibrinogen, a "new"cardiovascular risk.Ed.Blackw Oxford, 1992. 5).
Ernst E, Resch KL: Fibrinogen as a cardiovascular risk factor ­ A Meta-Análisis and
review of the literature. JAMA 1998, 379:1477-1482.6). Fermo I, Vigano-D'Angelo S,
Paroni R et al: Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early
onset venous and arterial occlusive disease. Ann Int Med 1995, 123:747-753.
Igualmente ha sido demostrada la elevación progresiva de la fibrinogenemia en el
curso evolutivo de la aterosclerosis coronaria, habiéndose verificado que sobre más
de 4800 pacientes sobrevivientes de un infarto de miocardio solo sufrieron reinfarto
aquellos en los que el fibrinógeno se mantuvo elevado (hasta por encima de 750
mg/dl) con el dato adicional que se comprobaron diferencias estadísticamente
significativas en los valores de fibrinogenemia entre los pacientes que
sobrevivieron a un infarto de miocardio y los que murieron en el lapso de 2 años.
En estos informes los índices de probabilidad letal mostraron una correlación casi
lineal con los valores de la fibrinogenemia (Odds ratio = 1,8, con índice de

XVI

confianza 1,6 a 2,0). Si bien se ha interpretado la hiperfibrinogenemia reactiva
como expresión de una respuesta de "fase aguda", se sabe ya que los índices
elevados de fibrinogenemia y de la viscosidad sanguínea se mantienen
prolongadamente, hasta años tras un infarto (1) Folsom AR, Wu KK, Rosamond WD
et al: Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease.
Circulation 1997, 96:1102-1108.; 2) Marckmann P, Sandstrom B, Jespersen J: The
variability of and associations between measures of blood coagulation, fibrinolysis
and blood lipids. Atherosclerosis 1992, 96:235-244.; 3) 27). Sweetnam PM, Thomas
HF, Yarnell IWG et al: Fibrinogen viscosity and the 10 year incidence of ischemic
heart disease. Eur Heart J 1996, 17:1814-1820.
Cabe mencionar adicionalmente que la fibrinogenemia se reduce o se mantiene en
márgenes fisiológicos por el ejercicio físico regular, por una dieta rica en ácidos
grasos polinsaturados (tanto n-3 como n-6), asimismo por la nutrición equilibrada
con abundancia de vegetales, parcialmente crudívora, en la menopausia por la
sustitución hormonal adecuada.(1)Chambless LE, Heiss G, Folsom AR y col.
Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness
and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987-
1993. Am J Epidemiol 1997; 146:483­494; 2) O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, y
col. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial
infarction and stroke in older adults. N Engl J Med. 1999; 340:14­22. 3) Belcaro G,
Nicolaides AN, Laurora G y col. Ultrasound morphology classification of the arterial
wall and cardiovascular events in a 6-year follow -up study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1996; 16:851-856; 4) Foerch C, Buehler A, von Kegler S y col. Intima-
media thickness side differences are limited to the common carotid artery.
Hypertension 2003; 42: e17.
Ambos parámetros de medición, serán realizados al inicio del tratamiento, a los 30,
60 y 90 días.






XVII


2) CAPITULO 2:

Marco referencial:

a) "Multiple Biomarkers for the Prediction of First Major Cardiovascular
Events and Death ". Thomas J. Wang, M.D., Philimon Gona, Ph.D., Martin
G. Larson, Sc.D., Geoffrey H. Tofler, M.D., Daniel Levy, M.D., Christopher
Newton-Cheh, M.D. (N Engl j Med 355; 25 www.nejm.org december 21,
2006.)
b) "Disfunción Endotelial en el estado pre diabético ".Am J Cardiol
96(9):1273-1277, 2005.
c) Diagnostico Preclinico de la aterosclerosis: Función Endotelial." (Dr.
David García Barreto, Dr. Raymid García Fernández, Dr. Javier García Pérez-
Velazco, Dra. Ariadna Concepción Milián y Dra. C. Amalia Peix González.
Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular.
d) "Análisis de las diferencias encontradas en la dilatación mediada por
flujo según la terapia seguida en pacientes con enfermedad coronaria".
Enrique Novo García, Javier Balaguer, Eulalia Jiménez, Alberto García Lledó,
Manuela Caballero y Manuel Chaparro. Sección de Cardiología. Hospital
General Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España.( 09-07)
e) "Marcadores de estrés oxidativo. Su valor en la prevención y detección
precoz de la enfermedad cardiovascular en el Hospital de Día". Lucas
Masnatta; Patricia Fischer, Graciela Domínguez. , Edmundo Cabrera Fischer,
Agustín Ramírez, Ramiro Sánchez. Universidad Favaloro. Buenos Aires.
Argentina.
f) "Estatinas en Prevención Primaria de Enfermedad cardiovascular. ¿Uso
basado en la evidencia o evidencia tergiversada? Boletín de Información
Farmacoterapéutico de Navarra.Vol. 15 N° 1. Enero 2007.
g) "El eje adipovascular: Entendiendo la disfunción endotelial a través de la
biología molecular del tejido adiposo." Revista Mexicana de Cardiología.
Vol. 16; N° 3. Septiembre de 2005.

XVIII

h) "Relación entre fibrinógeno y riesgo de accidente cerebrovascular".
Stroke 37(10):2488-2492, 2006.
i) "Los bloqueantes cálcicos en la terapéutica anti aterosclerosis".
Nifedipine improves coronary and peripheral endothelial Function in patients
with coronary artery disease: Are calcium channel blockers acquitted on the
charges? International Journal of Cardiology 2007; 116: 406407.
j) "Control lipídico en el tratamiento de la diabetes tipo 2: guía clínica del
Colegio Americano de Médicos". Snow V, Aronson MD, Hornbake ER et al.
Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: A clinical
practice Guidelines from the American College of Phisicians. Ann Intern Med
140:644-649, 2004.
k) "Factores genéticos involucrados en la aterosclerosis de carótida". Stroke
37(9):2253-2259, 2006.
l) Técnica simplificada para la medición del grosor medio-intimal
carotideo. Repetitividad y relación con factores de riesgo. Dres. Lardani
Héctor, Lombardero Martin, Trivi Marcelo, Sánchez Gustavo, Aranda
Adriana, Cavallero Elizabeth, Frank F. Revista de la Sociedad de Medicina
Interna de Buenos Aires. ( Junio 2007)
m) "Efecto rápido de la atorvastatina sobre la aparición de eventos
cardiovasculares". Colhoun HM; et al: Rapid emergence of effect of
atorvastatin on cardiovascular outcomes in the Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study (CARDS). Diabetologia 48: 2482-2485, 2005.
n) "Propiedades del flujo sanquineo en la obesidad" MARTA L. RASIA,
GLADIS N. HERNÁNDEZ. Cátedra de Física Biológica, Facultad de
Ciencias Médicas UNR. Rev. Med Rosario 70:150-154, 2004.
o) "Avances recientes en intervenciones para inhibir la progresión del
espesor de la íntima y media de carótida en pacientes con diabetes tipo 2".
Yokohama H et al. Recent Advances of Intervention to Inhibit Progression of
Carotid Intima-Media Thickness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.
Stroke 37: 2420-2427, 2006

XIX

p) "Regression or reduction in progression of atherosclerosis, and avoidance
of coronary events, with lovastatin in patients with or at high risk of
cardiovascular disease: a Review". Clin Drug Investig. 2007; 27(9):591-
604. Review.
q) "Beneficial effects of statins on endothelial dysfunction and vascular
stiffness" Curr Vasc Pharmacol. 2007 Jul; 5(3):227-37. Review.
r) "Fibrinogen, lipoprotein (a), albumin and bilirubin (F-L-A-B) levels and
cardiovascular risk calculated using the Framingham equation. In Vivo.
2007 Jul-Aug; 21(4):685-94.
s) "Statins: an essential component in the management of carotid artery
disease." J Vasc Surg. 2007 Aug; 46(2):373-386. Review.
t) "Relationship of fibrinogen with arterial stiffness and wave reflections.
J Hypertens. 2007 Oct; 25(10):2110-6.
u) "Protective effect of atorvastatin on acute systemic inflammation-induced
endothelial dysfunction in hypercholesterolaemic subjects. Eur Heart J.
2007 Sep; 28(17):2102-9. E pub 2007 Jun 27.
v) "Mechanisms for the role of tetrahydrobiopterin in endothelial function
and vascular disease". Clin Sci (Lond). 2007 Jul; 113(2):47-63. Review.
w) "Effects of atorvastatin therapy on hypercholesterolemic rabbits with
respect to oxidative stress, nitric oxide pathway and homocysteine." Life
Sci. 2007 Jun 20; 81(2):121-7.
x) Yee K, Ikari Y, Schwartz S. An update of the Grützbalg hypothesis: The
role of thrombosis and coagulation in atherosclerotic progression. Thromb
Haemost 2001; 85: 207-217.
y) Hiperfibrinogenemia en la cardiopatía chagásica asociada a
hiperhomocisteinemia. Rubén A. Storino; Miguel E. Jorge ; Esteban Bergoglio
;Ralph Hemmington Baldomir M. fliess Fundación INCALP, La Plata ; Centro
Médico Mar del Plata ; Centro Médico Social Universalista Houston, Texas,
EE.UU. de N.A.


XX

CONCLUSIONES GENERALES:



Conocido es en el mundo de la medicina moderna, la cantidad incontrolable de
afecciones y problemas de salud que afectan a gran porcentaje de la poblacion a lo largo
y a lo ancho del mundo.
No cabe duda alguna que una de las labores mas trascendentes de los profesionales de la
medicina, deberian apuntar justamente a interferir positivamente en la prevencion ,
control , manipulacion y abordaje integral de estas entidades patologicas que tanta
morbi-mortalidad agregan a todos los hombres , mujeres y niños del planeta.
La idea central del presente Trabajo de Investigacion Clinica, presentaria como
objetivo fundamental abordar desde el punto de vista de la prevencion, pezquiza
temprana y abordaje terapeutico, a unos de los mayors (si no el mayor!!) problema de
salud publica en todas las esferas sanitarias en el mundo entero.

Se encuentra definido sin ningún lugar a dudas que la aterosclerosis , representa una
enfermedad extremadamente frecuente , y lo suficientemente grave como para intentar
actuar con la mayor celeridad posible buscando intentar detener su progresion a tiempo,
osea en etapas donde el daño organico aun no representa una amenaza real para la vida
del paciente.
Para dicha labor, se realizaria una seleccion de pacientes, con causa definida de
Disfuncion Endotelial, interpretando a la misma como el inicio del proceso
aterosclerotico en el total del arbol vascular organic, eligiendo como causa de dicha
Disfuncion las Dislipemias, conociendo a las mismas como la principal situacion clinica
(basicamente a traves del aumento de los valores de las LDL-colesterol) para el
desarrollo y evolucion de la temida Disfuncion Endotelial.
Es importante destacar, que las Dislipemias (basicamente el trastorno relacionado con el
increment de las LDL-colesterol) representan un cuadro patologico muy frecuente en la
poblacion adulta, muchas veces asintomatico y en muchas oportunidades detectable una
vez instaurado el daño en el organo blanco, viendose totalmente alterada la morbi-
mortalidad del paciente afectado , asi como su calidad de vida.

XXI



A estos pacientes involucrados en el trabajo, los cuales deberian cumplir determinados
parametros estrictos (ya mencionados) para ser randomizados se les determinaran, 2
parámetros marcadores de Disfunción Endotelial: Dosaje plasmatico de Fibrinogeno (en
mg / dl) y determinación del Espesor Intma Media Carotideo (EIM) por Ecodoppler
Color.
Posteriormente a dicha determinación, se les iniciara tratamiento por via oral con
Simvastatina 20 mg/día (única toma nocturna) acompañado de las Medidas Higiénico-
Dietéticas (dieta y actividad física aeróbica) ensamblada acorde a sexo , edad y
características generales del paciente.
Se dosara Fibrinógeno plasmático y se determinara el EIM carotideo a los 6 meses , al
año y a los 2 y 3 años de iniciado dicho tratamiento, intentando concluir definiendo la
utilidad de la Simvastatina ( y probablemente de otras estatinas ) para detener el proceso
de Disfunción Endotelial , antes del desarrollo de la placa aterosclerótica y las
posteriores complicaciones de la misma.
Otro punto importante a destacar es la relación ya confirmada y mencionada de manera
oculta o solapada durante el presente trabajo, como es el Síndrome Metabólico , su
importancia clinica, y su relacion con el proceso Disfunción Endotelial-Cascada
inflamatoria-Placa aterosclerótica.

XXII

El Sindrome Metabolico, definido de varias maneras (utilizaremos la clasificacion de la
NCEP; ATP III) se puede definir:
1) Obesidad abdominal (circunferencia abdominal > 102 cm en hombres y >88
cm en mujeres
2) TG 150 mg/dl
3) HDL colesterol < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres.
4) Presión arterial 130-85 mmHg
5) Glucemia basal en ayunas 100 mg
(El diagnostico se basa en la presencia de 3 o mas criterios)
En los EEUU, la prevalencia de Sindrome Metabolico entre los adultos de 20 a 74 años,
llega hasta un 65%, habiendo aumentado aprox un 24% en 1988-1994 hasta un 27% en
1999-2000 , teniendo un muy elevado % de posibilidades de evolucionar a Diabetes
Mellitus franca y/o a desarrollar Enfermedad Cardiovascular.
El Sindrome Metabolico es un estado pro inflamatorio y pro trombotico en el cual la
toxicidad de la glucosa y de los lipidos contribuye a la aparicion de alteraciones
metabolicas y vasculares.
Habitualmente estos pacientes, presentan obesidad central u abdominal ( como fue
mencionado en los criterios diagnosticos ) , obesidad metabolicamente activa que
produce acidos grasos libres y citoquinas inflamatorias que llegan al higado , se depositan
en el y generan una gran sobreproduccion de LDL-colesterol , gran causal de la
dislipemia aterogenica , con la consecuente Disfuncion Endotelial , y formacion de
Placa aterosclerotica.
Como ya fue mencionado, cualquier factor de riesgo que genere alteraciones funcionales
a nivel del endotelio merecen tratamientos agresivos , incluso con la administracion de
farmacos si fuese necesario, recalcando una vez mas lo transcendental y crucial de la
posibilidad de prevenir y actuar de manera certera y veloz , evitando el
desencadenamiento de la ya comentada Disfuncion Endotelial-Cascada Inflamatoria-
Aterosclerosis para el cuidado de la salud poblacional frente a un agente tan agresivo y
posiblemente mortal a traves del tiempo.
("The Metabolic Syndrome: concepts and Controversy)" Johnson L; Weinstocks R.
Mayo Clinic Proceedings 81 (12) :1615-1620, Dic 2006.)

XXIII


BIBLIOGRAFIA:


1) "Marcadores de estrés oxidativo. Su valor en la prevención y detección precoz
de la enfermedad cardiovascular". Lucas Masnatta, Patricia Fischer, Graciela
Domínguez, Edmundo Cabrera Fischer, Agustín. Ramírez, Ramiro Sánchez.
(Investigadores de la Universidad Favaloro. Buenos Aires. Argentina.
Fundación
Favaloro.
Buenos
Aires.
Argentina.)

2) Rev. Cubana Med 2003; 42(1):58-63 Instituto de Cardiología y Cirugía
Cardiovascular "Diagnostico pre clínico de la aterosclerosis / función
endotelial"
(Dr.. David García Barreto, Dr. Raymid García Fernández, Dr. Javier García
Pérez-Velasco, Dra. Ariadna Concepción Milin y Dra. C. Amalia Peix González.)

3) " El eje adipovascular: Entendiendo la disfunción endotelial a través de la
biología molecular del tejido adiposo".
(Asociación Nacional de Cardiólogos de México, AC Revista Mexicana de
Cardiología. Número 3 Julio-Septiembre; 2005 Volumen 1 6)
4) "Múltiple Biomarkers for the Prediction of First Major Cardiovascular
Events and Death ". Thomas J. Wang, M.D., Philimon Gona, Ph.D., Martin G.
Larson, Sc.D., Geoffrey H. Tofler, M.D., Daniel Levy, M.D., Christopher
Newton-Cheh, M.D. (N Engl j Med 355; 25. December 21, 2006.
5) "Disfunción Endotelial en el estado pre diabético "Am J Cardiol 96(9):1273-
1277, 2005.
6) Diagnostico Preclinico de la aterosclerosis: Función Endotelial." (Dr.
David García Barreto, Dr. Raymid García Fernández, Dr. Javier García Pérez-
Velazco, Dra. Ariadna Concepción Milián y Dra. C. Amalia Peix González.
Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Año 2006

XXIV

7) "Análisis de las diferencias encontradas en la dilatación mediada por flujo
según la terapia seguida en pacientes con enfermedad coronaria". Enrique
Novo García, Javier Balaguer, Eulalia Jiménez, Alberto García Lledó, Manuela
Caballero y Manuel Chaparro. Sección de Cardiología. Hospital General
Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España.( 09-07)
8) "Marcadores de estrés oxidativo. Su valor en la prevención y detección
precoz de la enfermedad cardiovascular en el Hospital de día". Lucas
Masnatta; Patricia Fischer, Graciela Domínguez. , Edmundo Cabrera Fischer,
Agustín Ramírez, Ramiro Sánchez. Universidad Favaloro. Buenos Aires.
Argentina. Año 2006
9) "Estatinas en Prevención Primaria de Enfermedad cardiovascular. ¿Uso
basado en la evidencia o evidencia tergiversada? Boletín de Información
Farmacoterapéutico de Navarra.Vol. 15 N° 1. Enero 2007.
10) "El eje adipovascular: Entendiendo la disfunción endotelial a través de la
biología molecular del tejido adiposo." Revista Mexicana de Cardiología.
Vol. 16; N° 3. Septiembre de 2005.
11) "Relación entre fibrinógeno y riesgo de accidente cerebrovascular". Stroke
37(10):2488-2492, 2006.
12) "Los bloqueantes cálcicos en la terapéutica anti aterosclerosis". Nifedipine
improves coronary and peripheral endothelial function in patients with coronary
artery disease: Are calcium channel blockers acquitted on the charges?
International Journal of Cardiology 2007; 116: 406407.
13) "Control lipídico en el tratamiento de la diabetes tipo 2: guía clínica del
Colegio Americano de Médicos". Snow V, Aronson MD, Hornbake ER et al.
Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: A clinical practice
Guidelines from the American College of Phisicians. Ann Intern Med 140:644-
649, 2004.
14) "Factores genéticos involucrados en la aterosclerosis de carótida". Stroke
37(9):2253-2259, 2006.
15) Técnica simplificada para la medición del grosor medio-intimal carotideo.
Repetitividad y relación con factores de riesgo. Dres. Lardani Héctor,

XXV

Lombardero Martin, Trivi Marcelo, Sánchez Gustavo, Aranda Adriana, Cavallero
Elizabeth, Frank F. Revista de la Sociedad de Medicina Interna de Buenos
Aires. ( Junio 2007)
16) "Efecto rápido de la atorvastatina sobre la aparición de eventos
cardiovasculares". Colhoun HM; et al: Rapid emergence of effect of atorvastatin
on cardiovascular outcomes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
(CARDS). Diabetologia 48: 2482-2485, 2005.
17) "Propiedades del flujo sanquineo en la obesidad" MARTA L. RASIA,
GLADIS N. HERNÁNDEZ. Cátedra de Física Biológica, Facultad de Ciencias
Médicas UNR. Rev. Med Rosario 70:150-154, 2004.
18) "Avances recientes en intervenciones para inhibir la progresión del espesor
de la íntima y media de carótida en pacientes con diabetes tipo 2". Yokohama
H et al. Recent Advances of Intervention to Inhibit Progression of Carotid Intima-
Media Thickness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Stroke 37: 2420-
2427, 2006
19) "Regression or reduction in progression of atherosclerosis, and avoidance of
coronary events, with lovastatin in patients with or at high risk of
cardiovascular disease: a Review". Clin Drug Investig. 2007; 27(9):591-604.
Review.
20) "Beneficial effects of statins on endothelial dysfunction and vascular
stiffness" Curr Vasc Pharmacol. 2007 Jul; 5(3):227-37. Review.
21) "Fibrinogen, lipoprotein (a), albumin and bilirubin (F-L-A-B) levels and
cardiovascular risk calculated using the Framingham equation. In Vivo.
2007 Jul-Aug; 21(4):685-94.
22) "Statins: an essential component in the management of carotid artery
disease." J Vasc Surg. 2007 Aug; 46(2):373-386. Review.
23) "Relationship of fibrinogen with arterial stiffness and wave reflections.
a. J Hypertens. 2007 Oct; 25(10):2110-6.
24) "Protective effect of atorvastatin on acute systemic inflammation-induced
endothelial dysfunction in hypercholesterolaemic subjects. Eur Heart J. 2007
Sep; 28(17):2102-9. E pub 2007 Jun 27.

XXVI

25) "Mechanisms for the role of tetrahydrobiopterin in endothelial function and
vascular disease". Clin Sci (Lond). 2007 Jul; 113(2):47-63. Review.
26) "Effects of atorvastatin therapy on hypercholesterolemic rabbits with respect
to oxidative stress, nitric oxide pathway and homocysteine." Life Sci. 2007
Jun 20; 81(2):121-7.
27) Metabolic & Molecular Bases Inherited Disease. Oxford University Press
(OUP)Author(s): Scriver, Charles R.; Beaudet, Arthur L.; Sly, William S.;
Valle, David )}

28) Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Cholesterol in Adults. National Institutes of Health, National
Heart, Lung, and Blood Institute, 2001 and from Grundy SM, Cleeman JI, Merz
CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;
110:227­239.
29) The Pathogenesis of Atherosclerosis. En Braunwald E.,
Fauci A., Kasper D., Hauser S., Longo D., Jameson J.L.Harrison's
Principles of Internal Medicine. 15th Edition. Mac Graw Hill. 2001
P1377-1382.

30) Lipoprotein(a), Measured With an Assay Independent of Apolipoprotein(a)
Isoform Size, and Risk of Future Cardiovascular Events Among Initially
Healthy Women Jacqueline Suk Danik; Nader Rifai; Julie E. Buring; Paul M
Ridker JAMA 2006; 296: 1363-1370.

31) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Randomiced trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet 1994; 344:1383-8.
32) The Heart Protection Study. Int J. Clin Pract. 2002; 565 (1): 53-56.

XXVII

33) The long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study
Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patiens
with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Eng
J Med 1998; 339: 1349-57.
34) ILIB. Blood Lipids and Coronary Heart Disease by International Lipid
Information Bureau. New York: ILIB: 2000; 42-47.
35) Despres, JP, Lemieux I, Dagenais, GR, Cantin B, Lamarche B. 2000. HDL-
cholesterol as a marker of coronary heart disease risk: the Quebec c Brotons
Cuixart C, Fornasini Salvador M.
36) Prevention of Coronary and Stroke Events With Atorvastatin in Hypertensive
Patients Who Have Average or Lower-Than-Average Cholesterol Concentrations,
in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA): A Multicentre Randomised Controlled Trial. The Lancet 2003;
361:1149-1158.
37) Risk Factors and Secondary Prevention in Women with Heart Disease: The
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study.Annals of Internal Medicine
2003; 138:81-89.
38) The West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). N Eng J Med.
1995; 333: 1301-1307.

39) The long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)
Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in
patiens with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels.
N Eng J Med 1998; 339: 1349-57.

40) Risk Factors and Secondary Prevention in Women with Heart Disease: The
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study.Annals of Internal
Medicine 2003; 138:81-89.


XXVIII

41) PROVE-IT Trial Results: Intensive Lipid Lowering Benefits ACS Patients
Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004; 350. Topol EJ. N Engl J Med. 2004; 350.
42) B. Alberts, et al. (2004) "Essential Cell Biology, 2nd Edition." Garland Science.
43) ) Revista Argentina de Cardiología, Vol. 69, Suplemento 1-Año 2001 Comisión
de Dislipemias .Pág. 1-8
44) Pagana KD, Pagana TJ. Manual of Diagnostic and Laboratory Tests. 2da.
edición, Mosby, 2003
45) Plutzky J. 2000. Emerging concepts in metabolic abnormalities associated with
coronary artery disease, Curr. Opin. Cardiol. 15:416­421.
46) 23. Nelson DL, Cux MM. 2005. Lehninger. Principles of Biochemistry.
Editorial Freeman N.Y., página 149.
47) BISOENDIAL RJ, HOVINGH GK, LEVELS JH, LERCH PG, ANDRESEN I,
HAYDEN MR, ET AL: Restoration of endothelial function by increasing high-
density lipoprotein in subjects with isolated low high-density lipoprotein.
Circulation 2003; 107: 2944-2948.
48) HIGH DENSITY LIPOPROTEINS (HDL). A THERAPEUTIC OBJECTIVE IN
THE ATHEROSCLEROSIS PREVENTION? Óscar Pérez Méndez Investigador
en Ciencias Biomédicas D. Departamento de Fisiología. Instituto Nacional de
Cardiología Ignacio Chávez. Arch Cardiol Méx. 2004; Vol. 74(1):53-67
49) Estudio INTERHEART LATINOAMERICANO.Circulation 2007; 115:
1067-1074.
50) ) Lou Arnal S, Rodríguez Roca G. Dislipemias. Prevención cardiovascular.
Semergen 2005.
51) Brotons Cuixart C, Fornasini Salvador M. La utilización del riesgo cardiovascular
en Atención Primaria. Postgraduate. Medicine 2004; 11:9-18.
52) Hernández Torrejón MJ. Protocolo de diagnóstico, seguimiento y tratamiento
de dislipemias. Año 2002
53) Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, y cols.
SCORE project group. Estimation of ten year risk of fatal cardiovascular disease
in Europe: the SCORE Project. Eur. Heart J. 2003; 24:987-1.003.

XXIX

54) Brotons C, Royo-Bordonada MA, Álvarez-Sala L, Armario P, Artigao R, Conté
P, y cols. Comité Español Interdisciplinario para la Prevención
Cardiovascular (CEIPC). Adaptación española de la Guía Europea de
Prevención Cardiovascular. Atención primaria. 2004; 34(08):427-432.
55) Yokoi H, Nobuyoshi M, Mitsudo K, Kawaguchi A, Yamamoto A; Atheroma
Study Investigators. Three-year follow-up results of angiographic intervention
trial using an HMG-CoA reductase inhibitor to evaluate retardation of obstructive
multiple ateroma. (ATHEROMA) Study. Circ J 2005; 69: 875­ 883.
56) Peter L.Gross M.D., William C.Aird M.D .The Endothelium and Thrombosis.
Semin Thromb Hemost 2000; 26:463-478.
57) Paniagua, Oscar .Role of endothelial nitric oxide in shear stress-induced
vasodilatation of human microvasculature. Circulation 2001; 103:1752
58) Emili Iraculis .Mejoría de la función endotelial al reducir las concentraciones
lipídicas en un paciente con hipercolesterolemia y arterias coronarias normales.
Revista Española de Cardiología 2001; 54:685.
59) Sorrentino MJ. .Cholesterol reduction to prevent CAD: What do the data show?
Postgrad Med 2000; 108(7):40-52.
60) John R. Downs, MD. Primary Prevention of Acute Coronary Events with Lovastatin in
Men and Women with Average Cholesterol Levels. Results of AFCAPS/TexCAPS.
JAMA 1998; 279: 1615-1622.
61) Shepherd J, et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group.
Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia.
D. N Engl J Med 1995; 333:1301-7.
62) Rubins HB, Robins, Sjet al. for the Veterans Affairs High Density Lipoprotein
Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention
of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol.
N Eng J Med 1999; 341: 410-8.
63) Schwartz GG, Olsson AG et al, for the Myocardial Ischemia Reduction with aggressive
Cholesterol Lowering (Miracl) study Investigators. Effects of atorvastatin on early
recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. Jama 2001; 285: 1711-8.
64) Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative review of primary
prevention trials. Muldoon, Matthew F. BMJ 1990; 301: 309-14.

XXX

65) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with Simvastatin in 20536
high-risk Individuals: a randomised placebo-controlled trial. Heart Protection Study
Collaborative Group. Lancet. 2002 Jul 6; 360:7-22.
66) Adams R, Chimowitz M, Alpert J, Awad I, Cerqueira M, Fayad P, et al.
AHA/ASA Scientific Statement. AHA/ASA Scientific Statement Coronary Risk
Evaluation in Patients with Transient Ischemic Attack and Ischemic. Circulation
2003; 108: 1278-1290.
67) Álvarez Cosmea A, Mantilla Morató T, Navarro Brito E. Cuantificación del
riesgo cardiovascular. Semfyc; 2005.
68) De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R,
Dallongeville J, et al. European Guidelines on cardiovascular disease
prevention in Clinical Practice. Third Joint Task Force of European and other
Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur J
Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2003; 10 (Suppl 1): S1-S78
69) Genest J, Frohlich J, Fodor G, McPherson (the working Group on
hypercholesterolemia and other dyslipemias). Recommendations for the
management of Dyslipidemia and the prevention of cardiovascular disease.
CMAJ 2003; 169 (9):921-4
70) Greenland P, Abrams J, Aurigemma P, Gene P, Clark L, Criqui M et al.
Prevention Conference V. Beyond Secondary prevention: identifying the high-
risk patient for the primary prevention. Non-invasive test of atherosclerosis
burden. Circulation 2000.
71) Grundy S, Hansen B, Smith S, Cleeman J, Kahn R. Clinical management of
metabolic syndrome. Report of the American Heart Association/National
Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association Conference
on Scientific Issues Related to Management. Circulation 2004; 109: 551-556.
72) Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S, Fuster V. Assessment of
Cardiovascular Risk By Use of Múltiple-Risk-Factor Assessment Equations.
Circulation 1999; 100: 1481- 1492.
73) International Atherosclerosis Society. Harmonized Guidelines on Prevention of
Atherosclerotic Cardiovascular Diseases. 2003.

XXXI

74) Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in
Clinical Practice: Summary. British Cardiac Society, British Hyperlipidaemias
Association, British Hypertension Society, British Diabetic Association. BMJ.
2000 Mar 11; 320(7236):705-8
75) Maiques Galán A. Diabetes Mellitus y riesgo cardiovascular. Med Clin (Barc)
2002; 118 (Supl 1): 3-9.
76) Marks D, Thorogood M, Neil H A, Humphries S. A Review of the diagnosis,
natural history, and treatment of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis
2003; 168: 1-14
77) Ministerio de Sanidad y Consumo, Sociedad Española de Cardiología, Sociedad
Española de Arteriosclerosis. Control de la Colesterolemia en España 2000. Un
instrumento para la prevención cardiovascular. Rev. Esp Salud Pública 2000; 74;
215-253.
78) Mosca L, Banka C, Benjamín E, Berra K, Bushnell C, Dolor R, Ganiats T et al.
AHA Guidelines. Evidence based Guidelines for cardiovascular disease
prevention in women: 2007 update. Circulation 2007; 115: 1481-1501
79) National Institute for Health and Clinical Excellence. Statins for the prevention of
cardiovascular events. NICE; January 2006.
80) Pearson T, Mensah G, Alexander W, Anderson J, Cannon R, Criqui M, et al.
Markers of inflammation and cardiovascular disease. Application to clinical and
public health practice. A Statement for Health care Professionals from the Center
for Disease Control and Prevention and the American Heart Association.
Circulation 2003; 107: 499-511.
81) Ros E, Zambón D, Gilabert R. Técnicas de diagnóstico de aterosclerosis pre
clínica y su utilización para mejorar la predicción del riesgo cardiovascular. Clin
Invest Atheroscler 2002; 4: 187-196.
82) Villar Álvarez F, Maiques Galán A, Brotons Cuixart C, Torcal Laguna J, Banegas
JR, Lorenzo-Piqueres, et al. Recomendaciones preventivas cardiovasculares en
atención primaria. Aten Primaria 2005; 36 (Supl 2); 11-26.
83) Williams CL, Hayman L, Daniels S, Robinson T, Steinberg J, Paridon S, et al.
Cardiovascular Health in Children. A statement for Health Professionals from the

XXXII

Committee on Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in the Young of the
Council on Cardiovascular Disease in the Young. AHA. Circulation 2002; 106:
143-160.
84) Effects of Atorvastatin on C-reactive Protein Secretions By Adipocytes in
Hypercholesterolemic Rabbits.J Cardiovasc Pharmacol. 2007 Sep; 50(3):281-
285.
85) Prevention of cardiovascular Disease in developing countries. Lancet. 2007 Sep.
1; 370(9589):720-2.
86) Potential roles for statins in critically ill patients.Pharmacotherapy. 2007 Sep;
27(9):1279-96
87) Regression or Reduction in Progression of Atherosclerosis, and Avoidance of
Coronary Events, With Lovastatin in Patients With or at High Risk of
Cardiovascular Disease: A Review. Clin. Drug. Investig. 2007; 27(9):591-604.
88) Reduction in estimated risk for coronary artery disease after use of ezetimibe with
a statin.Ann Pharmacother. 2007 Sep; 41(9):1345-51. Epub 2007 Jul. 31.
89) Beneficial effects of statins on endothelial dysfunction and vascular stiffness.
Curr.Vasc.Pharmacol.2007Jul; 5(3):227-37.Review
90) Protective effects of Atorvastatin on acute systemic inflammation-induced
endothelial dysfunction in hypercholesterolaemic subjects.Eur Heart J. 2007
Sep; 28(17):2102-9. E.pub 2007 Jun. 27.
91) Lipid management Rev. Infirm. 2007 May;(130):41-2. French.
92) Comparison of effects of ezetimibe/Simvastatin versus Simvastatin versus
Atorvastatin in reducing C-reactive protein and low-density lipoprotein
cholesterol levels.Am J Cardiol. 2007 Jun. 15; 99(12):1706-1713.
93) Clinical inquiries.Which lifestyle interventions effectively lower LDL
cholesterol? J.Fam.Pract.2007Jun; 56(6):483-5.




 
dd
Inicio | Ingles | Portugese | Chino | Frances | Cursos el Linea | Cursos Disponibles | Demonstracion de Curso | Centro de Avance Profesional | Entrevista Laboral | Escribir un Curiculum de Vida o Resume | Acreditacion | Areas de Estudio | Programas de Licenciatura Pregrado | Programas de Maestria | Programas de Doctorado | Planes de Estudio y Temario | Derechos Humanos | Bibilioteca en Linea | Links Exchange | 54 Milliones de Registros | Sala de Prensa | Nueva Imagen | Publicaciones Estudiantiles | Publicaciones html | Graduados | Egresados | Patrocinadores | Informacion General | Mision y Vision | Escuela de Negocios y Economia | Escuela de Sciencias e Ingenieria | Escuela de Estudios Humanos y Sociales | Video Conferencias | Requisitos de Admisiones | Colegiatura | Solicitud de Ingreso | Facultad y Consejeria Academica | Educacion a Distancia | Testimonios de Estudiantes | Preguntas Frequentes



Copyright ® 1979 - 2006, 2008 Atlantic International University . All rights reserved.
Google
"